第一个靶向蛋白质降解剂进入临床研究

Ian Taylor在当地一家报纸上读到一篇关于一家年轻的生物技术公司如何专注于开发靶向蛋白质降解剂的故事时，他就被迷住了。尽管大多数小分子通过阻断其活性位点来抑制蛋白质的活性，但Arvinas公司正在寻找被称为“PROTAC”的小分子，这些小分子可以利用细胞的选择降解机制来完全降解蛋白质。“我记得自己想：哇，那真是太棒了。你可以用这个降解不可成药靶点，“当时在辉瑞肿瘤学公司的泰勒回忆道。现在，他正在担任Arvinas生物学高级副总裁，负责这第一次临床试验。

Arvinas将开始招募患者进入前列腺癌ARV-110的I期试验。与这种形式的其他药物一样，ARV-110是一种双功能分子，它使用一只手臂结合靶标 – 在这种情况下是雄激素受体（AR） – 另一种是结合E3泛素连接酶。然后用连接酶用遍在蛋白标记靶标，标记它被细胞的蛋白酶体机器处理。今年晚些时候，Arvinas还计划对他们的ARV-471进行乳腺癌试验，这是一种靶向降解剂，其作用方式与雌激素受体（ER）相同。

其他公司也在临近开展临床，包括诺华公司，该公司有望在今年针对一个尚未公开的目标推进目标降解剂。

默沙东公司负责蛋白降解工作的Jason Imbriglio说：“业内所有人都在等待初步试验结果。”它有可能真正改变人们对这项技术的看法。

为了反映这一潜力，包括Arvinas，C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics在内的众多生物技术公司完全专注于研发目标蛋白降解剂化学品。大型制药集团也在大力投资这门科学。

“每个大型制药公司，甚至每个中型生物技术公司都要在这个领域进行合作或内部合作，”Kymera首席技术官Nello Mainolfi说。

虽然大部分重点是招募E3连接酶的双功能分子，但一些公司也在探索其他降解策略。

“2019年至2021年将是这个领域的重要年份，”C4 Therapeutics首席执行官Andrew Phillips说。

消息来源：Nature Reviews Drug Discovery 18, 237-239 (2019) doi: 10.1038/d41573-019-00043-6